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化療誘導的血小板減少癥,這 9 個治療策略你不可不知 2019-07-12 09:38:32

在說治療之前,需要說明的是,雖然化療誘導的血小板減少癥(CIT)在臨床上已經是一個比較常見的腫瘤治療相關并發癥,但并不是所有的 CIT 都需要干預,只有那些使出血風險增加的、「有意義」的 CIT 才需要干預,簡單的以血小板水平為判斷標準,就是 75×109/L,一般只有低于這個水平才給予 IL-11 等細胞因子治療。主要的治療選擇包括促血小板生長因子,以及在嚴重血小板減少情況下的血小板成分輸血。

促血小板生長因子 目前國內臨床應用的刺激血小板生長的細胞因子主要包括白介素 -11(IL-11)和促血小板生成素(TPO)。

1. IL-11 應如何使用?適用人群和不良反應有哪些? 臨床研究顯示:IL-11 可以縮短 CIT 的持續時間、減輕 CIT 的嚴重程度、減少血小板的輸注需求,是目前唯一一個被美國 FDA 批準用于 CIT 的細胞因子。

一般建議在化療后開始應用,每日一次皮下注射,連續應用 7 到 10 天,直至血小板恢復至 50×109/L 以上。 血小板的峰值一般是在 IL-11 用藥的 14 天之后。但 IL-11 的作用是有限的,對于輕度及中度的 CIT 尚可發揮作用,對于重度的 CIT(血小板<20×109/L)似乎就無能為力了。此外,還要注意 IL-11 的主要不良反應,尤其是水鈉潴留和房性心律失常,所以,對于有水鈉潴留、充血性心力衰竭、房性心律失常的患者,尤其是老年人,應用要慎重、密切觀察不良反應的發生。

 2. TPO 應如何使用? TPO 是比較有針對性的作用于巨核細胞系列的一個細胞因子,前期的臨床試驗顯示,它同樣可以提升血小板的水平,縮短血小板減少持續的時間,減少血小板輸注的需求。TPO 推薦在化療后應用,劑量 300U/Kg,皮下注射,每日一次,連續用藥 14 天。血小板的升高一般在一周之后,血小板的高峰大多出現在用藥后的第 10~14 天之后。用藥期間要監測血常規。

3. MGDF 是什么?療效如何? 另一個促血小板生長因子是截取 TPO 的功能片段得到的巨核細胞衍生生長因子(MGDF),將其進一步修飾得到了聚乙二醇化重組人巨核細胞衍生生長因子 (PEG-rHuMGDF)。本來人們對其療效抱著美好的期望,但事與愿違,國外一項關于 PEG-rHuMGDF 的研究顯示,一些人在用藥后誘導了抗體的產生,這些抗體可以和內源性的 TPO 發生交叉反應,進而導致較長時間的血小板減少。這一不良反應導致包括 MGDF 和 TPO 在內的臨床研究均被叫停,所以如前所述,到目前為止在美國只有 IL-11 被 FDA 批準用于 CIT。

4. TPO 受體激動劑現狀如何? MGDF 的這一不良反應,在一定程度上促進了 TPO 受體激動劑的研究,主要包括羅米司亭(romiplostim)和艾曲波帕(eltrombopag)兩個藥。目前,一些小規模的臨床研究顯示:羅米司亭和艾曲波帕可以減輕 CIT 中血小板減低的程度及持續時間,減少血小板輸注需求,保障化療的進行,不良反應可耐受。但不論羅米司亭還是艾曲波帕,都還需要在更大規模的臨床研究中獲得充足的證據以推薦用于 CIT。

近些年,國內外出了一系列關于促血小板生長因子在 CIT 中應用的指南和專家共識,但我們需要對這些升血小板制劑的作用有一個客觀的認識。相對于 G-CSF 和 EPO,不管是 IL-11 還是 TPO,它們的作用都偏弱一些,起效時間偏晚,大多在一周之后。所以,用了幾天的 IL-11 或 TPO,一查血常規,發現血小板水平沒有明顯的升高,就不要太失望了。

對于嚴重的血小板減少,當然是輸血小板更「給力」! 血小板輸注 因為目前的促血小板生長因子不太「爭氣」,所以血小板輸注一直在 CIT 的處理中占有重要的地位。好在「有意義」的 CIT 發生率比較低,即便發生,持續時間一般比較短,大多數通過輸注血小板可以得到解決。

1.  血小板輸注的閾值是多少? 對于化療后的血小板減少,輸注血小板是最快、最直接的處理。在很長一段時間,臨床上是以血小板計數 <20×109/L 作為血小板輸注閾值的。這個閾值的確定,有其特殊的歷史背景,比如:當時的血小板計數可能不夠準確、急診血小板輸注不如現在便捷、血小板減少合并感染的患者常用阿司匹林退熱、合并感染的治療手段遠沒有目前豐富和高效。在這種背景下,設定一個較高的閾值以保證患者的安全是合理的。這樣,在你預約血小板后,即使當時不能立即輸注,你也可以「從容地等待」,不至于太被動。

近年一系列循證醫學證據顯示:將閾值降到 10×109/L 并沒有增加嚴重出血的風險,卻可以降低輸血相關不良反應發生率和治療成本,所以,目前多以 10×109/L 作為預防性血小板輸注的閾值。有人估算過,這個水平的血小板大概可以滿足一個人 24 小時的「止血需求」。 但需要注意的是,10×109/L 是一個血小板「預防性輸注」的閾值,在患者沒有活動性出血及相關危險因素時,以此標準作為預防性輸注閾值是安全的。但如果患者存在 DIC、發熱、感染、膿毒癥、脾大、應用抗生素等「危險因素」時,體內血小板的消耗增加,10×109/L 水平的血小板不能滿足機體的「止血需求」,需要提高預防性血小板輸注的閾值至 20×109/L。

2. 如何靈活掌握閾值?

當然,血小板輸注閾值要靈活掌握。接受強烈化療的膀胱癌患者,即便沒有上面說的危險因素,因病變的特殊部位,容易出血,血小板輸注閾值也應該提升至 20×109/L。 再比如,即便是血小板在 10~20×109/L 以上,如果是在星期五,并且根據經驗(主要是化療方案的用藥和血小板減少發生的時間),患者血小板仍處于下降的趨勢,為了安全的度過一個長周末,此時給予血小板輸注也是合理的。 當有活動性出血時,甚至 20×109/L 水平的血小板都不能滿足機體的止血需要,根據出血的具體部位(呼吸道、消化道、中樞神經系統),需要將輸注閾值提高到更高的水平。 臨床情況永遠是復雜多變的,指南不可能覆蓋所有的臨床情況,患者也不會按照指南來患病,即使一個簡單的血小板輸注,有一些特殊的問題也是需要做些了解的。

3. RH 陰性患者如何輸注血小板? 對于 RH 陰性患者,最好輸注 RH 陰性的血小板,但「熊貓血型」的血小板獲得無疑難度很大,所以輸注 RH 陽性的血小板也是可以考慮的。但對于女性,尤其是有生育要求的女性患者,如果需要輸注 RH 陽性血小板,需要在輸血前作「預處理」,這涉及了比較復雜的問題,如果你不想某一天被患者揪著去法院的話,請記著 RH 陰性患者輸血小板之前要咨詢輸血科醫師。

4.  非同型血小板如何輸注? 即非 ABO 血型相合的血小板輸注。在血源永遠緊張的背景下,血小板的保存期限又只有 5 天,緊急情況下的非同型輸注是某一時刻我們需要面對的問題。血小板非同型輸注在某些特殊情況下是可以考慮的,但同樣涉及一系列的問題,所以不要自作主張,同樣要記著咨詢輸血科醫生。

5. 血小板輸注無效怎么辦? 如果連續兩次輸注血小板后,血小板水平并沒有顯著的升高的話,就需要警惕血小板輸注無效了。關于「血小板輸注無效」,有相關的計算公式可以協助判斷,但這些公式大多數要獲得輸血前及輸血后某一特定時間的血小板水平以及輸注的血小板劑量,在實際的臨床工作中,操作性差,所以臨床上多是一種經驗判斷。 血小板輸注無效的原因,是機體產生了針對血小板表面 HLA 抗原的同種異體免疫反應,解決的措施,主要是輸注 HLA 配型血小板。血小板輸注無效多發生在反復輸注血小板之后,根本的預防措施,是減少不必要的血小板輸注。

綜上,當遇到一位腫瘤患者化療后出現血小板減少時,首先要考慮 CIT,但需要謹慎的除外骨髓轉移癌、彌散性血管內凝血等其他導致血小板減少的原因。TPO 和 IL-11 都是目前可供選擇的用于 CIT 的藥物,但他們起效慢,對于嚴重的 CIT,要考慮輸注血小板。

             來源:丁香園

 

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